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La vacuna de la tuberculosis se probará en humanos este año

El fármaco que apoya Bill Gates lo ha diseñado un grupo de la Universidad de Zaragoza

Hay 10.000 dosis preparadas para comenzar el ensayo clínico que evalúe su eficacia

Carlos Martín lleva casi 20 años de trabajo invertidos en la vacuna.

Unas 10.000 dosis de una innovadora vacuna de la tuberculosis diseñada por el equipo de Carlos Martín, de la Universidad de Zaragoza y fabricadas por la biofarmacéutica gallega Biofabri se encuentran a la espera de que las autoridades sanitarias concedan los permisos necesarios para dar comienzo a los ensayos clínicos que demuestren su seguridad y eficacia. “Esperamos que este año empiecen las pruebas en humanos”, apunta este catedrático de Microbiología.

Hasta el momento, la única vacuna preventiva existente frente a esta enfermedad en auge (un tercio de la población mundial está infectada, dos millones de personas mueren cada año) es de 1920 y se ha mostrado un instrumento incapaz de hacer frente a la bacteria causante de la enfermedad, el Mycobacterum tuberculosis.

Los intentos de mejorar esta vieja vacuna, el bacilo de Calmette-Gérin (BCG), siempre han partido del mismo punto: el propio BCG mejorado. Martín, sin embargo, ha empezado de cero, como el mismo explica. Y después de casi 20 años de trabajo, tiene a punto un medicamento cuyo diseño parte de una nueva cepa a la que se le han introducido dos alteraciones genéticas para atenuar su virulencia y que ha bautizado como MTBVAC. “Responde a un enfoque muy novedoso y eso es lo que le gustó a Bill Gates”, comenta Martín, que el martes pasado mantuvo un encuentro con el fundador de Microsoft, ahora volcado en su labor filantrópica, al que citó para que le explicara su proyecto

Bill Gates se reunió con Carlos Martin  en su reciente visita a Madrid para interesarse por la vacuna

El encuentro se fraguó en enero. Fue en la localidad suiza de Les Diablerets, donde Martín acudió a la reunión de la Iniciativa Europea de la Vacuna de la Tuberculosis (TBVI). Allí se acercó Chris Wilson, el responsable para Europa de la fundación Bill y Melinda Gates, una entidad muy interesada en el diseño de vacunas eficaces contra la malaria, el VIH y la tuberculosis. “Me comentó que le remitiera toda la información que tuviéramos sobre nuestros trabajos y que existía un 30% de probabilidades de que Gates nos concediera un rato en su paso por Madrid, que tenía previsto para febrero”.

Lo que no esperaba Martín es que, al final, el encuentro, al que acudió con tres colaboradores, se prolongara durante dos horas. Ni la buena acogida que tuvo. “Es inteligente, muy inteligente’, comentaba Gates sobre el enfoque de la vacuna”, relata este catedrático. “Es una garantía de que si funciona en fase 1, podría ayudarnos en las siguientes fases, cuando se analiza la eficacia”.

La MTBVAC es una vacuna viva clásica, es decir, una bacteria de la tuberculosis atenuada que pretende activar el sistema inmune humano para que sea capaz de reconocer al agente infeccioso y proteja a largo plazo frente a la forma más común de la enfermedad: la respiratoria. El objetivo es que mejore los resultados de la BCG, especialmente activa frente a formas peligrosas de la enfermedad como la meningitis tuberculosa en niños pero con eficacia muy variable ante la forma común (con protecciones que oscilan entre el 0 al 80%).

El origen del diseño de la MTVAC está en un brote de tuberculosis resistente que se produjo en España en 1993. “Esto también le atrajo bastante a Gates, que partiéramos de la experiencia de la cepa de un enfermo”, apunta Martín, miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber) de Enfermedades Respiratorias. Observaron que los pacientes afectados tenían unas cepas en las que estaba especialmente activado un factor de transcripción (proteínas que condicionan la expresión de un gen) que regula el 4% del genoma de la tuberculosis, en gran parte, vinculado a factores de virulencia.

En un primer diseño, en el que participó Brigitte Gicquel, del Instituto Pasteur de París, se modificó el genoma para bloquear el gen que expresaba esta proteína -denominado PhoP- con el fin de domesticar la cepa al tiempo que despertaba inmunidad. Los resultados fueron satisfactorios en ratón (2001), cobaya (2006) y macacos (2009). En cobayas, el 100% de los animales vacunados con el prototipo sobrevivieron a una infección de la bacteria frente al 67% que murieron a los que se administró BCG.

En 2005, se introdujo un cambio en los protocolos internacionales y se alcanzó un consenso para nuevas vacunas atenuadas contra la tuberculosis que obligó a alterar la vacuna. En lugar de introducir un interruptor para bloquear el gen, se eliminó parte del gen PhoP. Además, en la nueva versión, también se retiró otro gen, el FadD26, que regula la síntesis de un lípido (PDIM) y también tiene un importante peso en la agresividad de la bacteria. Estas grasas envuelven la cobertura exterior de la bacteria, engañan al sistema inmune y hacen que el agente infeccioso pase inadvertido a las defensas humanas.

De esta forma, frente al BCG, que tiene eliminados un centenar de genes y procede de una cepa bovina (Mycobacterium bovis) el MTBAC procede de una cepa humana y mantiene, con su agresividad atenuada, un mayor contenido genético original, lo que, teóricamente, debe provocar una mayor respuesta inmune en el organismo (es más parecida a los agentes infecciosos). Ensayos posteriores en animales con la nueva vacuna demuestran que protege igual o más (a altas dosis) que el BCG.

La intención de Martín es comenzar este mismo año el ensayo clínico en fase 1 que partirá con una prueba de seguridad en 36 personas sanas. Si todo va bien, se pasará a las siguientes etapas en las que se analiza la eficacia. “En este tipo de vacunas, como sucede con la malaria es necesario el ensayo en humanos para medir su validez”, explica. A pesar de las esperanzas que mantiene sobre su vacuna, este investigador es prudente.

“Nosotros creemos que nuestro modelo es el mejor, pero en cualquier momento podemos caer”. Martín recuerda que de cada 20 ensayos en fase 1 que comienzan, solo diez pasan a fase dos, en los que se prueba en varios cientos de enfermos no solo la toxicidad sino también la eficacia. De ellos, entre dos o tres llegarán a la fase tres, cuando se administra a miles de pacientes.

De la primera fase, con un coste de algo menos de un millón de euros, se ocupará la empresa Biofabri. A partir de las siguientes etapas, los precios se disparan. Es entonces cuando quizás entre en juego la Fundación Bill y Melinda Gates.

Una estrategia nueva 90 años después

  • Un tercio de la población mundial está infectada de tuberculosis, pero la mayoría no desarrolla la enfermedad. Anualmente mueren más de dos millones de personas por el bacilo, según datos de la Organización Mundial de la Salud.
  • La vacuna vigente, el bacilo de Calmette-Gérin (BCG), es de 1920 y su eficacia es muy variable, especialmente en la forma respiratoria de la enfermedad.
  • Frente al BCG, una cepa de origen bovino a la que se han eliminado un centenar de genes, la vacuna diseñada por el grupo de genética de micobacterias de la Universidad de Zaragoza es una bacteria de origen humano modificada genéticamente para rebajar su agresividad sin perder capacidad inmunológica.
  • Carlos Martín espera comenzar este año el ensayo clínico de la vacuna con 36 pacientes sanos para evaluar su seguridad.

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