Explorando el espacio químico-biológico para diseñar fármacos

Científicos españoles presentan un atlas en Internet para navegar las turbulentas aguas de las moléculas activas

Un ejemplo de las páginas que produce AtlasCBS en Internet, con diversos mapas del espacio químico-biológico.

Los investigadores que se dedican a intentar obtener nuevos fármacos disponen ya de un nuevo atlas de moléculas en Internet, desarrollado por científicos españoles para guiar y facilitar el diseño de fármacos. En un trabajo publicado recientemente en la revista Journal of Computer-Aided Molecular Design, dos grupos de investigación presentan un servidor que abre las puertas a una nueva forma de representar la multitud de datos experimentales actualmente disponibles sobre entidades químicas farmacológicamente activas. Este servidor está abierto a la comunidad científica global y procede de una idea de Celerino Abad Zapatero, quien publicó el concepto en 2010 en Drug Discovery Today.

“Álvaro ha programado en el AtlasCBS mis sueños y mi visión sobre un mapa para representar el espacio químico-biológico” afirma Abad-Zapatero (Universidad de Illinois en Chicago). “Programó el álgebra y las variables de eficiencia que definen los planos del atlas y luego dotó al servidor de una flexibilidad y versatilidad extraordinarias”. Álvaro Cortes, estudiante de doctorado, ha sido el artífice material de la implementación y ha servido de puente entre los grupos de Federico Gago (Departamento de Farmacología de la Universidad de Alcalá) y Antonio Morreale (Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa).

En el concepto de lucha selectiva frente a los microorganismos (‘quimioterapia’) propuesto por Paul Ehrlich hace un siglo, las medicinas serían como ‘balas mágicas’ que afectarían solo al patógeno y no alterarían las funciones vitales del paciente. Con mucho esfuerzo, la idea se materializó con el primer compuesto sintético de acción efectiva contra la sífilis (Salvarsan) y el concepto se extendió también al tratamiento de enfermedades no infecciosas. Sin embargo, la búsqueda de entidades químicas con la máxima actividad terapéutica y mínimos efectos tóxicos supone navegar en unas aguas turbulentas llenas de peligros, con escollos en cada viraje y sin muchas garantías de éxito.

El espacio químico de las moléculas activas biológicamente y su relación con las dianas biológicas a las que se unen constituyen un universo complejo del que, hasta el momento, no existen mapas fiables, señalan estos expertos. Existen observaciones dispersas que relacionan las pequeñas moléculas activas (por ejemplo, aspirina) con sus dianas terapéuticas (en este caso, la enzima ciclo-oxigenasa que interviene en la biosíntesis de las prostaglandinas mensajeras en la cascada biológica de la inflamación y el dolor). Pero falta una visión de conjunto; unos mapas que permitan guiar el diseño y la síntesis de nuevas medicinas eficientemente, no como resultado de ensayos de ‘prueba y error’.

Uno de los problemas más importantes para trazar y elaborar un mapa adecuado del espacio químico-biológico es el de identificar qué coordenadas (es decir, latitud y longitud) son las más adecuadas para explorar este universo. La variable dominante en el diseño de fármacos siempre ha sido la alta afinidad entre el ligando (generalmente una molécula pequeña) y la diana biológica (generalmente un proteína). Esta afinidad viene definida en términos fisicoquímicos por una constante de inhibición o por una constante de disociación medida experimentalmente. Sin embargo, para que una entidad química sea efectiva en los seres humanos ha de reunir además otras propiedades fisicoquímicas relacionadas íntimamente con su tamaño (peso molecular o el número de átomos) y su polaridad (número de átomos polares: nitrógenos y oxígenos). Moléculas grandes (con peso molecular elevado) o muy polares (con un gran número de átomos polares en relación a su tamaño) no penetran las barreras celulares y no se puede esperar que lleguen a convertirse en fármacos utilizables clínicamente, especialmente para su administración por vía oral.

¿Cómo combinar todos estos elementos en una forma gráfica, intuitiva, que ayude y facilite el diseño de nuevas moléculas activas farmacológicamente? ¿Cómo trazar un mapa del espacio químico-biológico identificando sus islas doradas (ricas en fármacos) y sus peligrosos e indeseados arrecifes (moléculas tóxicas o inactivas)? Es lo que pretende la nueva herramienta.

AtlasCBS está conectado interactivamente con el Banco de Datos de Proteínas, (el mayor depósito de estructuras tridimensionales de proteínas, con más de 80.000 entradas) y cuenta con un servidor imagen en el campus del Instituto Europeo de Bioinformática (EBI), en Cambridge (Reino Unido). El objetivo es que el servidor sea utilizado de forma rutinaria por la comunidad mundial de diseñadores de fármacos para acelerar sus proyectos. “Nos gustaría que en el futuro AtlasCBS se convirtiese en una herramienta que contribuya a guiar a la comunidad biomédica en el descubrimiento y desarrollo de fármacos de forma rápida y eficaz”, dice Abad-Zapatero, agradeciendo el esfuerzo de sus colaboradores en el proyecto y la financiación gubernamental recibida. Y añade: “Sin el apoyo de una beca del Ministerio de Ciencia y Tecnología para pasar varios meses en los centros de investigación citados y participar, día a día, en el desarrollo del proyecto no habríamos llegado nunca adonde estamos ahora”. La Fundación Giner de los Ríos ha financiado un curso el próximo año para enseñar el uso de AtlasCBS, mejorarlo y continuar con su desarrollo futuro.

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