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Cartuchos de células, impresoras de órganos

La biorreprografía en 3D se presenta como una opción de futuro de la medicina regenerativa Existen algunas experiencias a pequeña escala aunque falta salvar obstáculos, como la vascularización del tejido

Protesis de nariz y de oreja elaboradas con impresoras 3D en una muestra organizada en el Business Design Center de Londres.

Un paciente se dispone a someterse a un trasplante de corazón. Mientras se le intuba, se le monitoriza y el anestesista se prepara para sedar al enfermo, en un rincón del quirófano, la bioimpresora 3D fabrica el órgano de remplazo que sustituirá al infartado. El zumbido de los cabezales del aparato en movimiento, cargado con cartuchos de cardiomiocitos y de otros tipos celulares, indica que el nuevo corazón aún no está listo. En unos minutos podrá comenzar la operación.

Esta imagen forma parte del género de la ciencia ficción. Y, si algún lejano día deja de serlo, los expertos creen que habrá que esperar no menos de tres décadas. “Yo lo situaría en la frontera de los próximos 30 años”, afirma José Becerra, del Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina. Pero, aunque sea a largo plazo, hay motivos para imaginar que la escena del quirófano o una similar acabe siendo realidad por razones que van más allá de la simple fe en el desarrollo científico. “Lo mágico de todo esto es que se vislumbra [como una posibilidad de futuro] gracias al desarrollo que están teniendo las impresoras 3D y la informática, unido a la aparición de nuevos materiales y los avances en el conocimiento biológico”, comenta este catedrático e investigador del Laboratorio de Bioingeniería y Regeneración Tisular de la Universidad de Málaga.

El previsible impacto de la impresión 3D en la medicina es uno de los principales factores que invita a pensar que será posible crear órganos y tejidos a medida, compatibles con el receptor a partir de células obtenidas del propio paciente. Una prueba de ello son los equipos capaces de fabricar tejido hepático vivo, que ya son una realidad, como muestra el catálogo de la empresa estadounidense Organovo, una de las líderes del sector. Pero esto sería empezar por el final en el campo de las aplicaciones médicas de las impresoras 3D.

Bioexperiencias en tres dimensiones

Células madre. En febrero de este año, Investigadores de la Universidad de Heriot-Watt de Edimburgo anunciaron el uso de células madre embrionarias humanas por vez primera en una impresión 3D. Comprobaron que mantenían sus características de pluripotencia (de transformarse en cualquier tipo celular proliferar).

Oreja artificial. El punto de partida de este trabajo —presentado a principios de año— fue la elaboración de un molde con forma de pabellón auditivo elaborado con una impresora 3D relleno de gel de colágeno. En él, científicos de la Universidad de Cornell introdujeron células de cartílago de vaca que colonizaron el colágeno hasta sustituirlo y tomar la forma de la oreja qu se suturó en el lomo de una rata de laboratorio donde acabó de crecer.

Tráquea. Un niño fue intervenido para aplicarle un segmento de tráquea artificial construido con una impresora 3D para curarle la insuficiencia respiratoria que sufría. La pieza se elaboró con un material biológico que el cuerpo absorbe en tres años (policaprolactona).

Tejido hepático. Organovo fue la primera empresa en comercializar una bioimpresora 3D capaz de reproducir tejidos humanos. La Organovo NovoGen Bioprinting se ha usado para generar tejido hepático con distintos tipos celulares (hepatocitos, células estrelladas y endoteliales). Su utilidad primordial, de momento, consiste en ensayar sobre estos minihígados cómo responden a la administración de medicamentos, a patógenos o enfermedades.

El empleo de esta tecnología, en sus usos más sencillos, ya comienza a ofrecer resultados clínicos, aunque básicamente en el terreno experimental.

El inicio del uso de estas tecnología en la medicina se sitúa en el desarrollo de prótesis sólidas (de titanio, materiales cerámicos o plásticos) destinadas fundamentalmente a sustituir la parte sólida de los huesos en pacientes que han perdido masa ósea fruto de una enfermedad o un accidente. En este campo es donde se introdujeron las primeras aplicaciones de las impresoras 3D en la medicina. El motivo fundamental era aprovechar una gran virtud que permite esta tecnología: poder diseñar piezas a la medida del paciente al que iban destinadas, lo que representa una importante ventaja respecto a los procesos industriales convencionales que, a pesar de poder fabricar distintos tamaños y grosores en serie, difícilmente podrían ajustarse al detalle a las condiciones del enfermo como sí permite el modelado ad hoc que ofrecen estos sistemas de impresión de última generación.

El reto, sin embargo, está en ir más allá y fabricar piezas que estén vivas. O, al menos, que sean capaces de integrarse en el cuerpo sin ser un agente extraño. Que sean funcionales. Becerra trabaja para conseguir piezas de titanio que se ajusten a estas condiciones. “El titanio es similar a la estructura dura del hueso. Ante un paciente que en un accidente ha perdido parte de la mandíbula, con una impresora 3D se puede diseñar y crear la parte de hueso que falta al milímetro”, relata el investigador de la Universidad de Málaga. Pero es un agente extraño insertado en un medio vivo. Y no son extrañas la aparición de complicaciones. “Un ejemplo sería lo sucedido con el Rey, donde la prótesis de cadera no se ha integrado y se ha producido una infección”, apunta. “Estamos trabajando en mejorar la osteointegración, nos encontramos en una fase experimental”, explica. Becerra señala que su línea de investigación consiste en elaborar piezas de titanio porosas. “Ello facilitaría que se colonizaran por parte de las células del tejido contiguo; siguiendo con el ejemplo de la mandíbula, permitiría que la pieza añadida se insertara de forma funcional, que se extendiera el tejido muscular, que crecieran vasos sanguíneos, que éstos irrigaran la zona y se extendieran por este tejido... el objetivo de la ingeniería tisular es conseguir estructuras funcionales con capacidad biológica de integrarse en el cuerpo del receptor”.

El comienzo de esta tecnología ha sido la reproducción de prótesis sólidas

Tejido hepático impreso ha logrado generar distintas proteínas

Quizás los huesos, por tener un componente mineral capaz de ser simulado por el titanio, materiales cerámicos o plásticos sea uno de los órganos más sencillos de replicar. Aunque hay trabajos en direcciones similares en otros órganos, por ejemplo las orejas. Un equipo de la Universidad de Cornell (Nueva York) anunció en febrero de este año un prototipo de pabellón auditivo artificial partiendo de un diseño elaborado con una impresora 3D. Los investigadores escanearon una oreja y la copiaron con uno de estos equipos, con el que hicieron un molde que rellenaron de colágeno. Este es el soporte que emplearon para ser colonizado por células de cartílago (células condrógenas) obtenidas de vaca. Obviamente, en una potencial aplicación clínica, las células empleadas serían cultivos celulares del propio paciente al que le faltara la oreja. En el laboratorio, con los nutrientes adecuados, las células de cartílago irían sustituyendo paulatinamente al colágeno del molde, hasta ser remplazado completamente y estar lista para que esta nueva oreja pudiera ser suturada al paciente y recubierta de piel. Esta técnica, publicada en la revista Public Library of Science (PLOS) ONE estaría destinada a personas que, ya fuera por defectos congénitos, enfermedad o accidente se hubieran lesionado la oreja. Los investigadores confían en poder comenzar los ensayos en humanos en el año 2016.

La manipulación de células madre en laboratorio ha llegado más lejos

Hay ejemplos del uso de biomateriales que ya han cruzado la frontera de la teoría para aterrizar en la cama de los pacientes. En mayo del año pasado, un grupo de investigadores de la Universidad de Michigan junto a médicos del hospital infantil Akron de la misma localidad estadounidense publicaron en The New England Journal of Medicine un artículo en el que describían cómo habían salvado la vida de un bebé gracias a una pieza de tráquea biocompatible fabricada por una impresora 3D. El pequeño, de dos meses, sufría un problema respiratorio que le provocaba insuficiencia cardiaca. Padecía una enfermedad (traqueobroncomalacia) que se caracteriza por la debilidad de la tráquea y facilita su oclusión, lo que implica que el aire no pueda entrar en los pulmones. Para combatirla, los investigadores diseñaron un pequeño tubo rígido que reproducía el segmento de la tráquea lesionado, que copiaron a partir de una imagen tomográfica de la vía respiratoria del niño. El material empleado en este caso fue la policrapolactona, un polímero que el cuerpo biodegrada en tres años, el tiempo que necesita la tráquea del pequeño para crecer, madurar y mantenerse abierta por sí misma.

Habrá que esperar al menos de 30 años para crear órganos, según un experto

En todos estos casos se han diseñado objetos con material biológico (como el polímero de la tráquea) o capaces de integrarlo (como pretende Becerra). Pero el final del camino está en la aspiración de elaborar con bioimpresoras órganos complejos completos, con la dificultad que supone integrar los distintos tipos de células que los forman, lograr que todas ellas se interrelacionen, que cumplan con sus funciones y que se logre una estructura tridimensional sólida estable capaz de desempeñar la tarea del órgano que va a sustituir. Todo ello usando cartuchos de células vivas obtenidas de cultivos en el laboratorio. El esquema básico de estos equipos sería el de un aparato que emplea dos tipos de cabezales. Uno está encargado de inyectar las células humanas. El otro, de depositar los geles que sirven de matriz o de soporte de las células; y que permite ensamblar capas una encima de otra así como dar forma tridimensional al órgano. Todo ello con la precisión que permite el láser.

Anthony Atala es el director del Wake Forest Institute For Regenerative Medicine de Winston-Salem (Carolina del Norte, EE UU). Es conocido por ser uno de los mayores convencidos de las ventajas que puede reportar en el futuro el desarrollo de órganos mediante impresoras 3D. Atala ha descrito en alguna ocasión que el camino que lleva a la elaboración de riñones o hígados en estos equipos ha de pasar necesariamente por cuatro fases de dificultad creciente. La primera consiste en ser capaces de imprimir células y que se unan formando estructuras laminares, como puede ser la piel. El paso siguiente será lograr formas tubulares en las que se empleen al menos dos tipos celulares distintos. Más adelante, se trataría de conseguir órganos con forma hueca, como por ejemplo el estómago o la vejiga; para finalmente ser capaces de fabricar un riñón, un corazón o un hígado, es decir, estructuras sólidas integradas por distintas modalidades de células y de características complejas (el corazón, por ejemplo, además de tener células capaces de contraerse de forma rítmica, tiene válvulas de un material distinto a los cardiomiocitos)

Existen distintos trabajos que han conseguido alcanzar de forma experimental algunas de estas etapas, aunque sea parcialmente. Investigadores de la escuela de medicina de Hannover han logrado imprimir células de piel. El propio Atala muestra en alguna de sus presentaciones en público un pseudoriñón fabricado por uno de estos equipos. Se trata de una estructura con forma ovalada, de aspecto gelatinoso y rosáceo, unos prototipos que están lejos aún de ser funcionales y de tener uso clínico, pero muy efectistas. Aunque probablemente los desarrollos más complejos obtenidos, y, desde luego, comercializados, son los realizados por la empresa Organovo. Como muestran en su página web, esta firma estadounidense ha desarrollado impresoras 3D capaces de crear tejido hepático. El pasado mes de abril, la compañía anunció que había conseguido recrear con uno de sus equipos pequeñas muestras de minúsculos minihígados iban más allá de los cultivos en dos dimensiones convencionales. Alcanzaba las 500 micras (0,5 milímetros) de espesor, lo que equivale a unas 20 capas de células superpuestas unas encima de otras.

Uno de los aspectos más relevantes del trabajo es que se combinaron distintos tipos celulares: hepatocitos, células estrelladas del hígado y de las paredes de los vasos sanguíneos. Y que el tejido impreso mostró la capacidad de ejecutar algunas de las funciones hepáticas, como por ejemplo la producción de proteínas como la albúmina o la transferrina. Además, a un ritmo superior que en los cultivos en laboratorio convencionales.

Además, presentó cierta capacidad de desarrollar una microred de vasos sanguíneos. Este es un aspecto clave en esta tecnología, ya que a medida que se consigan órganos más grandes, se ha de ser capaz de nutrir todas las células del tejido fabricado, para lo que se necesita manejar las claves de la angiogénesis (la creación de vasos) y poder de esta forma llevar el riego sanguíneo a todos los rincones del nuevo órgano. En términos generales, ésta es una cuestión que no se ha resuelto. “En laboratorio se ha logrado algo, pero [la vascularización de tejidos] no se ha conseguido”, comenta Becerra.

El propósito de la creación de tejidos y órganos de repuesto que persigue la medicina regenerativa se está persiguiendo desde otros frentes. Existen avances ilusionantes obtenidos gracias a la manipulación de células madre sin la necesidad de recurrir a las impresoras 3D. Por ejemplo en el caso del trasplante de tráquea, existen distintas experiencias. En algunos casos usando órganos de donante que se han vaciado de todas las células inmunológicamente activas para, posteriormente, repoblar la matriz tubular resultante con las células de la paciente. Esta misma técnica se ha empleado con tubos de estructuras plásticas porosas —algo similar a lo que pretende Becerra con el titanio— también con éxito.

Pero quizás el trabajo más destacado con células madre en esta parcela son los microhígados creados en el laboratorio por parte del investigador japonés Takanori Takebe. A partir de un cultivo de simples células de la piel reprogramadas (las famosas IPS o de pluripotencia inducida) junto con otros dos tipos celulares (la vena del cordón umbilical y células madre mesenquimales) consiguieron unas estructuras hepáticas de cuatro milímetros —más grandes de las fabricadas por las impresoras de Organovo— y con mayor grado de riego sanguíneo.

Los defensores de las impresoras 3D sostienen que probablemente esta tecnología permita mayor rapidez en la creación del órgano y ofrezca mayor precisión en el ensamblaje celular. Lo cierto es que los dos caminos permitirían elaborar tejidos compatibles con los receptores y acabar con la escasez de órganos para trasplante que existe en la actualidad. Hay otro punto en común. En ambos casos tendrán que pasar décadas antes de que lleguen a ser una realidad, si finalmente llegan a convertirse en una opción terapéutica real.