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El ADN manda: o alzhéimer o cáncer

El Centro de Investigaciones Oncológicas desvela la paradoja de por qué una enfermedad ahuyenta la otra

Un centenar de genes intervienen en ambas

os procesos de destrucción cerebral y los de activación celular se contraponen. Getty

El cáncer protege del alzhéimer (en general, de enfermedades del cerebro y del sistema nervioso central), y viceversa. Esta curiosa paradoja, que durante años ha desconcertado a oncólogos, psiquiatras y neurólogos, ya tiene una explicación; y está en los genes. Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dirigidos por Alfonso Valencia se han sumergido con herramientas informáticas en el ADN de 1.700 pacientes y han identificado un centenar de genes responsables de esta asociación, lo que representa la evidencia molecular más contundente de la relación excluyente entre tumores y enfermedades neurodegenerativas y su efecto protector cruzado.

Distintos estudios ya habían observado una menor incidencia de casos de cáncer entre enfermos de alzhéimer, párkinson o esquizofrenia. En los pacientes con alzhéimer, por ejemplo, el riesgo de un tumor es un 42% inferior. Entre personas con esquizofrenia, la relación a era aún más llamativa, como destaca Rafael Tabarés, catedrático de Psiquiatría de la Universidad de Valencia y cofirmante del estudio. “Algunas de estas personas son grandes fumadores y, comparativamente, padecen menos tumores de pulmón de lo que sería esperable por este hábito”, lo que desconcertaba aún más a los investigadores.

Anteriormene se habían planteado distintas hipótesis para describir la vinculación inversa entre estas enfermedades aparentemente tan dispares, pero no había ningún estudio que mediante pruebas analíticas hubiera llegado a construir un relato suficientemente sólido. Hasta el trabajo publicado este jueves por la revista PLOS Genetics.

Para llegar a ello, los investigadores del CNIO cruzaron mediante herramientas bioinformáticas los datos de expresión genética de casi 1.700 personas procedentes de 30 estudios sobre enfermedades del sistema nervioso central (SNC): alzhéimer, párkinson y esquizofrenia, y los de trabajos sobre tres tipos de cáncer (colon, pulmón y próstata). Como resultado de esta operación encontraron un centenar de genes que intervenían en los dos tipos de enfermedades, aunque de forma distinta.

Los investigadores han buceado en los datos de 1.700 pacientes

Había 74 genes cuyo comportamiento se encontraba reprimido en personas con enfermedades del SNC pero sobreexpresado (trabajando en exceso) en las personas con alguno de los tres tumores analizados. En otros 19 genes se daba el caso contrario: presentaban una mayor actividad en enfermedades como el alzhéimer y una expresión reducida en afectados por cáncer.

“Hasta el 90% de los procesos biológicos que aparecen aumentados (acelerados por una mayor expresión de los genes) en el caso del cáncer están reprimidos en las enfermedades del sistema nervioso analizadas”, destacan los investigadores del CNIO Cesar Boullosa y Kristina Ibáñez. Esto sugiere que los mismos mecanismos celulares que disparan el cáncer podrían estar protegiendo de sufrir alzhéimer, y al contrario.

Entre la lista de genes identificados se encuentra el PIN1, relacionado con el proceso de plegamiento de las proteínas y que, a pequeña escala, reproduce el hallazgo de los investigadores del CNIO. Si se encuentra sobreactivado acelera el metabolismo celular, lo que se vincula con el desarrollo de tumores. Pero, simultáneamente, protegería del alzhéimer ya que impide el funcionamiento normal de la proteína TAU, y esta tiene un papel clave en la neurodegeneración y, en concreto, su acumulación se asocia a esta patología que daña a las neuronas.

Sin embargo, el mecanismo descrito por los investigadores no es siempre tan lineal, y tiene mucho más que ver con procesos biológicos más complejos y de acción de los genes.

El trabajo pone sobre la mesa otra cuestión cada vez más presente entre los investigadores: plantea una raíz común entre unas patologías en teoría tan distintas como los procesos neoplásicos y los neurodegenerativos.

Hay medicamentos que tienen efecto en ambos tipos de enfermedades

Esta cuestión ya la han abordado otros investigadores que hablan de las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer como dos caras de una misma moneda: la alteración de mecanismos celulares básicos a lo largo del envejecimiento. Es decir, sostienen que la senescencia es en sí misma una enfermedad, más allá de que sus manifestaciones puedan ser enfermedades oncológicas o neurodegenerativas, como sostiene Massimo Musico, un investigador italiano que advirtió —a partir de la observación de 200.000 casos— que el alzhéimer protege del cáncer.

Esta relación se basa en los controles que fallen en la regulación de la proliferación y la muerte celular. Así, puede haber un desequilibrio en un sentido —desarrollo incontrolado de los tejidos en el caso del cáncer— o en el otro —problemas con la muerte celular programada y la reparación de lesiones, en el caso de enfermedades neurodegenerativas—.

La expresión de estos desajustes se manifiesta con el comportamiento genético descrito. Pero su origen es más complicado de determinar. En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, se desconoce si la protección frente al cáncer se debe al propio mecanismo que desencadena la enfermedad o si es la medicación —de carácter crónico, se consume durante años— que se administra para combatirla la que tiene esta función antitumoral, como advierte Alfonso Valencia. “En todo caso, el mecanismo final sería el descrito, ya fuera porque la propia enfermedad reprimiera la expresión de un gen o si fuera debido al consumo de un fármaco”.

De hecho, como apunta Rafael Tabarés, se ha observado que algunos fármacos, como, por ejemplo, antipsicóticos de la familia de las fenotiazinas —usados para tratar la esquizofrenia—, tienen efectos anticancerígenos. De ahí que los investigadores planteen que la asociación genética descrita en el trabajo entre tumores y enfermedades del sistema nervioso podría ser aprovechada en beneficio de ambos tipos de pacientes. “Podría abrir la puerta a la utilización de fármacos antineoplásicos para tratar algunas dolencias del sistema nervioso y a la inversa” plantean los investigadores del CNIO.