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La grasa ‘buena’ causa la extrema delgadez de los pacientes de cáncer

El CNIO describe cómo el tumor activa la transformación de los depósitos de lípidos en tejido adiposo que quema calorías

El CNIO explica la extrema delgadez de los enfermos de cáncer.  CNIO

Hasta ahora se conocía el lado amable de la grasa parda, el tejido adiposo bueno, capaz de quemar calorías y de reducir los depósitos de la otra grasa (la blanca, la mala) la responsable del sobrepeso y los denostados michelines. Pero estos lípidos que adelgazan también tienen una cara menos agradable: están detrás de la pérdida de peso atroz que sufren algunos enfermos de cáncer, contra la que no existe remedio, y que es responsable directo de la muerte de uno de cada tres pacientes.

El hallazgo lo describen científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en la revista Cell Metabolism. En el artículo que se publica hoy, los investigadores relatan cómo el cáncer activa hasta el extremo y de forma descontrolada la transformación de grasa blanca en parda. “Es la primera vez que este fenómeno quemagrasa se asocia a un efecto negativo”, indica Michele Petruzzelli, el primer firmante del trabajo. Además, han observado el papel de una molécula (la citoquina IL-6) en este fenómeno y cómo al bloquearla se mejora la salud en los ratones, lo que abre una futura vía de tratamiento para estos enfermos.

La gran esperanza contra la obesidad

Desde que en 2009 se descubrió la presencia en adultos de la grasa parda, los investigadores y los laboratorios farmacéuticos se han lanzado a la carrera de encontrar un mecanismo capaz de activar a voluntad estos lípidos en el cuerpo. Frente a la grasa blanca, que acumula energía en los depósitos de tejido adiposo, la parda consume estas reservas, lo que la convierte en un esperanzador aliado contra la epidemia de obesidad y diabetes que sacude a buena parte del mundo.

Contar con altos niveles de esta grasa buena genera un efecto protector frente a la obesidad y el sobrepeso. 

Hace dos años la investigación sobre esta materia dio otro gran salto al descubrirse que el frío y el ejercicio despertaban la actividad de la grasa buena. La búsqueda de las moléculas que actuaban como interruptores de este mecanismo de transformación de grasa buena y mala dio, entre otras,  con la hormona FG21, que se produce en el hígado.

“Hay entre siete y ocho laboratorios trabajando con análogos de FG21 para desarrollar un fármaco capaz de  activar la grasa parda en el cuerpo”, comenta Francesc Villarroya, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, y uno de los mayores expertos en este campo de España. También existen distintos ensayos clínicos en marcha, en los que, si bien no se ha observado relevantes cambios de peso en los participantes, “si se ha conseguido que desciendan notablemente los lípidos en la sangre”, comenta Villarroya. En todo caso, de momento “solo hay un artículo publicado”.

Si hay un campo en el que la farmacología ha fracasado de forma repetida ese es la lucha contra la obesidad. A pesar de los extraordinarios beneficios que hay en juego –el 18% de la población adulta del mundo es obesa- ningún laboratorio ha conseguido dar con la pastilla capaz de reducir eficazmente la acumulación de grasa en el cuerpo sin provocar efectos adversos. Por ello, no es de extrañar que la investigación en esta parcela se encuentre "en plena ebullición", como destaca Villarroya.

La caquexia —que es como se conoce el proceso por el que el cuerpo se consume— es un fenómeno tan devastador como poco estudiado. Suele darse en fases avanzadas de tumores de páncreas y estómago, aunque también de pulmón, esófago o colon; o en enfermos de sida, insuficiencia cardíaca o hepática. En estos casos, por mucho que se alimente el paciente —incluso por vía intravenosa— es imposible frenar la pérdida de grasa y de volumen muscular, así como la debilidad asociada ambas; hasta el punto de llegar a ser el responsable de la muerte de paciente, adelantándose a los efectos directos del tumor.

Hasta hace poco, este proceso se vinculaba a una especie de autocanibalismo en el que el organismo recurría a todas las reservas energéticas posibles para alimentar las necesidades de crecimiento del tumor. Pero esta tesis ya se ha descartado: el síndrome se da incluso en tumores muy pequeños.

El estudio de este fenómeno en los últimos años mostró que estaba relacionado con la inflamación. Y que, entre los candidatos a tener un papel especial en la caquexia, destaca la citoquina IL-6, una proteína del sistema inmune que interviene en los procesos inflamatorios. Lo que nadie había descrito es que todo ello se vinculaba con la actividad de la grasa parda.

El grupo de biología celular del cáncer del CNIO dirigido por Erwin Wagner, del que forma parte Petruzzelli, trabajó con distintos modelos de ratón con cáncer. Unos modificados genéticamente para desarrollar neoplasias, a otros se les indujo el tumor mediante sustancias carcinógenas y a un tercer grupo se les transfirió tumores humanos.

En todos ellos observaron que poco antes de que se manifestaran los síntomas del drástico proceso de adelgazamiento se activó la transformación de las reservas de grasa blanca en parda (también se conoce como marrón o beige). Además, advirtieron que la citoquina IL-6 tenía un papel relevante en todo ello, “aunque variaba en función de los modelos de ratones empleados”, apunta Petruzzelli. “En uno de los modelos, al usar inhibidores de IL-6 desaparecía la caquexia totalmente, en el resto se reducían sus efectos”.

Además, la administración a los ratones de antiinflamatorios no esteroideos como el sulindac mejoró sensiblemente la severidad de la caquexia.

Los investigadores analizaron muestras de tejido graso humano de pacientes con cáncer que habían desarrollado caquexia. En siete de las ocho personas estudiadas se observaron las mismas alteraciones detectadas en los ratones: la transformación de la grasa blanca en parda consumía las reservas de lípidos. En otras 20 muestras de enfermos con neoplasia que no habían sufrido caquexia no se detectó ni rastro de la grasa que consume calorías.

Pero una cosa es que el fenómeno suceda de forma similar y otra que los humanos respondan igual que los ratones a los mismos tratamientos que se han mostrado esperanzadores en los animales de laboratorio: los inhibidores de IL-6 y los antiinflamatorios. Petruzzelli se muestra cauto, por ejemplo, respecto a los primeros” “el IL-6 es una proteína muy poco específica”, por lo que bloquearla podría provocar efectos no deseados graves. Sin embargo, son dos posibles caminos terapéuticos que podrían aportar resultados en las personas.

Estas prevenciones no restan relevancia al trabajo, como indica, Francisco Villarroya, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Barcelona. “Es un trabajo relevante”, comenta este especialista en grasa parda. Villarroya destaca, por un lado, el hallazgo de la capacidad del tumor en transformar la grasa blanca en parda. Por otro, desvelar el papel de la proteína IL-6 en este proceso de activación de forma patológica de la grasa parda que dispara el consumo de calorías.

“También confirma que en humanos la grasa parda en humanos no debe estar ni demasiado activada, como en el caso de los pacientes con cáncer, ni demasiado poco, como sucede con las personas obesas”, relata. “Nada es bueno o malo en sí”, añade Petruzzelli, tampoco el tipo de grasa.